编者按：

当地时间9月28日~10月2日，第62届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2026）在意大利米兰盛大召开。会议期间的“未来肥胖管理的挑战”专题异彩纷呈，3位学者分别围绕脑胰岛素抵抗机制、药物疗效与耐受性、治疗应答异质性与减重管理三大维度进行分享，系统剖析了肥胖治疗的现状与演变方向。本文为您整理该专题的精彩观点，并荟萃各位教授对肥胖管理未来方向的临床洞见与学术思考。

一、肥胖中的脑胰岛素抵抗：治疗障碍还是靶点？

德国乌尔姆大学医院Martin Heni教授阐述了脑胰岛素抵抗在肥胖代谢异质性中的驱动作用。他指出，“肥胖并不等于肥胖”：不同肥胖亚型的并发症风险迥异。其团队利用全身MRI精准量化脂肪分布，在23 548名受试者中筛选单脂肪库蓄积的少见表型，聚焦肝、胰腺、骨骼肌、内脏四个脂肪库。结果显示，各组糖尿病风险均升高，肝脂肪变性者糖尿病风险最高，肌肉脂肪变性也会显著增加糖尿病的发生风险（即使无其他部位脂肪堆积）。各脂肪库对应特异疾病谱，如肝脂肪变性组发生肝病风险最高，且存在明确乳腺癌关联信号；肌肉脂肪变性组心房颤动与膝骨关节炎风险均最高，且该组不少人BMI处于正常范围，提示疾病风险并非仅由体重公斤数决定。

图1. 不同脂肪蓄积表型的并发症风险与BMI分布差异

脂肪去向的调控关键在大脑。不同脂肪分布组的脑结构存在差异，关联脑区多为胰岛素受体高表达的人胰岛素敏感区，参与全身稳态、摄食奖赏与认知调控[1-2]。研究人员通过正糖钳夹联合鼻内胰岛素选择性激活脑胰岛素信号，发现瘦者肝糖生成受抑、外周葡萄糖摄取增加，存在脑胰岛素抵抗的超重/肥胖者则无上述效应[3-4]。该效应单次微弱，却随每餐反复累积，长期可改变整体代谢。

脑胰岛素信号经自主神经下传至肝、脂肪、胰腺等外周器官[5]。横断面研究显示，脑胰岛素抵抗者内脏脂肪更多。在为期2年的生活方式干预中，脑胰岛素敏感者内脏脂肪显著减少，且干预结束后9年体重仍低于基线，而抵抗者获益甚微[6]。此外，胰高血糖素（GCG）也可作用于人脑，提示进食后存在多激素协同信号[7]。

Heni教授总结道，脑胰岛素抵抗参与肥胖代谢异质性并影响治疗应答，既是治疗障碍，也是克服治疗抵抗的潜在新靶点。

二、减重药物疗效已至上限？创新多靶点药物研发攻克瓶颈

德国慕尼黑亥姆霍兹中心糖尿病与肥胖研究所Timo Müller教授围绕减重药物疗效瓶颈，解析了非GLP-1依赖的多靶点多肽激动剂在实现有效减重的同时提升耐受性的药理学策略。

Müller教授强调，摄食与能量代谢并非由单一肠激素调控，而是多种肠激素协同作用的结果，因此优化减重药物需同时靶向多重机制；替尔泊肽等药物的临床成功，正是对这一思路的有力验证[8]。目前，在不合并2型糖尿病（T2DM）的肥胖患者中，药物治疗的减重疗效呈阶梯式提升：司美格鲁肽平均可减重14.9%（2.4 mg，68周），替尔泊肽达20.9%（15 mg，72周），瑞他鲁肽可达24.2%（12 mg，48周）。但疗效之外，胃肠道反应和心率增快等耐受性问题仍是主要瓶颈。

Müller等人提出了多肽靶向递送核受体药物策略，即：将核激素类药物共价偶联于肠促胰岛素肽，借助肽受体实现靶细胞内精准递送。PPARα/γ共激动剂Tesaglitazar经GLP-1递送后，在3 nmol/kg低剂量时仍可改善糖耐量[9]；经GLP-1:GIP递送PPARα/γ/δ三重激动剂Lanifibranor所构建的GLP-1:GIP:Lani减重幅度约40%，显著优于物理混合给药[10]，同时约80%减重来自脂肪，瘦体重保留良好。该分子维持正常的肠促胰岛素受体信号传导，钳夹试验显示其胰岛素敏感性更优，并可减轻肝脏炎症、通过下调丙酮酸羧化酶抑制肝糖生成以及改善射血分数等。此外，这一“五重”分子不引起贫血、液体潴留或肾损害，也不影响瘦小鼠的体重与血糖。

图2. GLP-1:GIP:Lani可显著增强疗效且保留瘦体重良好

为优化耐受性，团队进一步在GLP-1受体（GLP-1R）敲除小鼠中验证：常规剂量瑞他鲁肽（一种GLP-1R/GIPR/GCGR三激动剂）无减重作用，提高剂量后则可实现非GLP-1R依赖的减重[11]，表明GLP-1R并非实现强效减重的必需靶点。此外，GCG与GIP协同可使摄食减少78%而不恶化糖耐量；低剂量GCG联合递增剂量GIP可发挥协同减重作用，获得与司美格鲁肽相当甚至更优的减重效果，为非GLP-1R依赖的治疗策略提供了药效学依据。

针对“GCG可能诱发心动过速”的顾虑，研究团队证实，瑞他鲁肽所致心率增快主要由GLP-1R介导，GCGR并不主导该效应；结合前述“强效减重可不依赖GLP-1R”的发现，Bluewater生物科学公司开发了每周1次皮下注射的GIPR:GCGR双激动剂BWB3054，旨在为不耐受GLP-1R激动剂的人群提供替代方案；相较瑞他鲁肽，该分子对GLP-1的受体激动效力下降100倍以上。食蟹猴实验显示，给予5倍于瑞他鲁肽剂量的BWB3054仍耐受性良好，未见心率增快，提示GIPR:GCGR共激动可在不诱发胃肠道不良反应与心动过速的前提下实现有效减重。该分子即将进入首次临床研究。

三、超越减重，改善整体代谢健康

爱尔兰都柏林大学学院Carel le Roux教授深入探讨了临床减重中的低应答机制，提出肥胖管理目标亟须从单一的体重降幅百分比转向器官功能与整体健康获益。

他以《丑小鸭》开场，强调低应答者虽与众不同，但不应被污名化。瑞典肥胖受试者研究（SOS）、胃旁路术以及袖状胃切除术数据显示[12-13]，减重应答始终呈现近似正态的连续谱。这一异质性规律同样适用于药物治疗：SURMOUNT-5研究[14]第72周数据显示替尔泊肽组有13%的患者减重＜10%，22%患者减重≥30%，应答跨度显著。

图3. 减重手术后最大减重百分比呈正态分布

目前，术前暂无可靠的应答预测指标，仅明确糖尿病患者与男性应答较弱，但治疗后3~6个月的早期应答可较好预测长期减重效果。遗传学证据显示[15]，同住夫妇的应答差异与一般人群相似，而一级亲属及同卵双胞胎的疗效应答高度一致，提示低应答有其生物学基础。

有效肥胖药物可帮助建立新的“低脂肪稳态”，这与单纯热量限制后身体主动回弹的代偿机制有本质区别[16]。为寻找预测因子，欧盟SOPHIA项目开发了免费减重手术轨迹预测模型，下载超百万次；整合ABOS队列（N=1602，最终分析N=250）多组学数据后发现，其预测效能并未超越体重、身高、年龄、是否吸烟、是否患T2DM、糖尿病病程及干预方式等简单临床变量。Carel le Roux教授进而提出，应以“健康目标”替代“减重百分比”——正如血脂与血糖管理关注的是治疗后残余风险——STEP-UP研究显示[17]，BMI达到27 kg/m2或腰围/身高比达到0.53，较减重百分比更能预测心血管低风险状态。

未来，肥胖管理应正视疾病的生物学基础，针对不同亚型患者实施分层治疗，更应避免因应答不佳而责备患者。

从“大脑如何调控脂肪分布”，到“药物还能更强、更安全吗”，再到“为何患者对治疗低应答”，本专题的3场报告共同指向一个趋势：肥胖管理正在从单一减重指标，转向以生物学异质性为基础、以健康获益为目标、以分层治疗为路径的全新范式。可以预见，临床将迎来更多机制各异的创新疗法，以满足不同人群的个体化治疗需求；同时，对于应答不佳的患者，少一分责备、多一分探索，亦是这场变革的应有之义。

参考文献：

[2] Kullmann S, Heni M, et al. The Lancet Diabetes Endocrinol 2020.

[5] Wangler N, Heni M, et al.Nat Rev Endocrinol 2026.

[7] Wagner R, Heni M, et al. Diabetes Obes Metab 2026.

[14] Aronne LJ,Le Roux CW. et al. N Engl J Med 2025.

[15] Hatoum NJ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2011.

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